□     美国科州医学中心  张兴权教授

    流感病毒（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）是一种负链核糖核酸（ＲＮＡ）病毒，包括Ａ、Ｂ、Ｃ三个型，分别于１９３３，１９４０和１９４６年分离出，Ａ，Ｂ型含有８个ＲＮＡ片段，而Ｃ型仅有７个片段。这些基因组编码出病毒的结构蛋白及非结构蛋白。病毒直径为１２０毫微米（ｎｍ），中心是核蛋白（ＮＰ），病毒多聚酶（ｖｉｒａｌ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）及转运蛋白（ＮＥＰ）覆盖的ＲＮＡ片段，外面环绕一周脂膜，其内层为基质蛋白（Ｍ１），血细胞凝集素（ＨＡ），神经氨酸苷酶（ＮＡ）镶嵌在病毒脂膜表面（图１）。在流感病毒三个型中，只有Ａ型有亚型，包括３个ＨＡ亚型（Ｈ１，Ｈ２，Ｈ３）及２个ＮＡ亚型（Ｎ１，Ｎ２），尽管三个流感病毒型存在结构上的差异，但都能引发经典的流感症状。目前使用的抗流感病毒感染的化疗药物主要是干扰Ｍ２蛋白功能及ＮＡ的抑制剂。

１．盐酸金刚烷胺（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）和盐酸金刚乙胺（Ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）

盐酸金刚烷胺是１９６６年被美国批准的第一个抗病毒化学药物，它是对称的三环氨的盐酸盐，随后临床使用的盐酸金刚乙胺是前者的乙基类似物（图２）。两个药物仅对Ａ型流感病毒的复制有明显地抑制活性，作用机理是通过干扰Ｎ２蛋白功能抑制流感毒复制的早期阶段。体外，两个药物抑制流感病毒Ａ的浓度范围为０．１－０．４和０．０１－０．１微克／毫升。此外，它们也有弱的抑制流感病毒Ｂ的活性，大约为抑制流感病毒Ａ浓度的百倍及十倍，不具有体内治疗的实际意义，金刚烷胺和金刚乙胺口服吸收很好，２－４小时后达到峰值血浓度，半衰期分别为１２－１８及２４－３６小时。９０％的金刚烷胺以原形从尿中排出，而金刚乙胺仅１５－２０％以原形从尿中排出，其余在肝中代谢从肾中排出。这两个药物在老人中血药浓度高，因此年过６５岁的病人应减半药物剂量，金刚烷胺与金刚乙胺都会产生神经毒性，尽管后者的副作用轻一些。一般症状包括头晕，不安，失眠和轻度识别困难，较严重的表现为震颤，癫痫发作，昏迷，但只见于老年肾功能衰竭的患者。这两个药物临床用于Ａ型流感病毒的预防或治疗，成人常用的剂量为一次口服１００毫克，每天两次，６５岁以上的长者及儿童应遵医嘱减量。金刚烷胺及金刚乙胺均不适于较长时间连续使用，因为它们诱发耐药物株的产生。如用金刚烷胺５天，３０％的病人体内可分离出耐药病毒株，即病毒Ｍ２编码区的２７，３０，３１和３４密码子会发生突变，造成药物抗病毒能力下降１００倍以上。此外，那些减少这两个药物清除的一些药物应避免合用。

２．Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ和 Ｚａｎａｍｉｖｉｒ

Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ和 Ｚａｎａｍｉｖｉｒ（图３）是神经氨酸甘酶（ＮＡ）的抑制剂，二者于１９９９年在美国被批准用于治疗流感病毒Ａ，Ｂ型感染，前者也在２０００年批准用于预防流感。这两个药物与流感病毒ＮＡ活性点的保守残基段特异性结合，造成酶失活，使依附在糖蛋白和糖脂上的末端唾液酸劈开受阻，最终道致流感病毒毒粒不能从宿主细胞表面脱离以及中断病毒从呼吸道黏膜的播散。由于Ｃ型流感病毒缺少真正的ＮＡ，所以这两个药物只对Ａ，Ｂ型病毒感染有效，它们的ＩＣ５０分别为２ｎＭ和０．９ｎｇ／ｍｌ． Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ口服吸收很好，３－４小时后血药浓度达到峰值，血浆半衰期约为８－１０小时。Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ在肝中转换成它的羧基活性代谢物，尔后由肾脏清除。Ｚａｎａｍｉｖｉｒ以干粉口服吸入的方式给药，它的生物利用度只有２％，血浆药物半衰期为２小时，最后大部分药物以原形从肾脏排出。在流感症状开始的３６－４８小时内一次使用Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ７５毫克，每天两次，连续５天，可使症状持续时间及严重性减少３０－４０％，继发的需抗菌素治疗的并发症减少５０％。此外，该药预防流感的作用也十分明显，大范围多中心的研究结果表明预防有效率达７４－８９％。Ｚａｎａｍｉｖｉｒ 可使７９％的人免于流感病毒感染，若在流感症状发作４８小时内每天两次给１０毫克的药物，连续５天可显著缩短病程及症状严重程度，并使４０％病人豁免抗菌素治疗。这两个药物的共同优点在于不影响流感疫苗的抗体反应，可以和疫苗联合应用。需要注意的是，Ｚａｎａｍｉｖｉｒ 只给７岁以上的儿童及成人使用，主要原因是不适当的吸入会造成问题。Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹部疼痛、pty头疼及头晕，进餐时服药会减轻胃肠副作用。Ｚａｎａｍｉｖｉｒ的常见副作用有头疼、气管炎、恶心呕吐和腹泻。较罕见的是此药可能影响呼吸道容积及峰值呼吸流量率，所以哮喘病人及有呼吸道障碍的患者应慎用。尽管体外试验说明Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ造成了耐药毒株的产生，但临床应用表明这两个药物产生耐药反应罕见。

另一个有前途的ＮＡ抑制剂ＲＷＪ－２７０２０１（ＢＣＸ－１８１２，图３）目前尚未被ＦＤＡ批准临床使用，目前进入三期临床试验，它抑制Ａ、Ｂ型流感病毒ＮＡ的ＩＣ５０分别为０．１９－１．４和０．６－１１ｎＭ。该药口服后吸收好，有较长血浆半衰期，可一天使用一次。

３．病毒坐（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）和干扰素（ｌｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）：

病毒坐（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）是一个１９７２年合成的鸟苷类似物（圆４），美国批准它用于治疗呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）感染以及与干扰素合用治疗Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）。然而，病毒坐具有广谱的抗ＤＮＡ和ＲＮＡ病毒活性，它的抑制流感毒机制是干扰病毒ｍＲＮＡ帽子形成（ｃａｐｐｉｎｇ）与延伸，同时直接抑制病毒ＲＮＡ多聚酶，病毒坐在体内外均能抑制Ａ、Ｂ型流感病毒，可喷雾，口服及静脉给药，它的生物利用度为４５％，当静脉注射１０００毫克，最高血药浓度可达２０微克／毫升，血浆半衰期为９小时。病毒坐可在肝脏中代谢，或由肾脏以原形排出。在流感症状刚一开始，若采用喷雾给药，可减少病人的发烧，其它症状及病毒滴度。它的副作用包括喷雾引起的支气管痉孪，眼部刺激症状，口服及静脉给药可能引起恶心、皮疹、贫血、抑郁等，概言之，病毒坐不是抗流感病毒感染的一种药物，仅适用于较严重的并发征，如流感病毒肺炎，心肌炎等。

干扰素是人细胞因子（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）中的一种，主要分两大类，即干扰素α／β及干扰素γ，比较干扰素γ，干扰素α／β，具有较强的广谱的抗ＤＮＡ和ＲＮＡ病毒的活性。干扰素诱生的抗病毒活性机制是多途径的，包括影响几条生物信号传递直接抑制病毒复制，也能诱导细胞毒Ｔ细胞（ＣＴＬ）和天然杀伤细胞（ＮＫ）活性而间接控制病毒繁殖。干扰素必须非口服给药，静脉，肌肉和皮下注射干扰素的半衰期仅为２－３小时。为了延长干扰素在体内的停留时间，一个长效的制品聚乙二醇干扰素已用于临床，仅需一周皮下注射一次，单独给干扰素不能保证天然流感病毒的流行，但干扰素与金刚烷胺，金刚乙胺，病毒坐或神经氨酸苷酶抑制剂合用显示增强抗病毒效果，因此，它可能在严重流感并发症治疗中发挥作用。干扰素的副作用多半是全身性，重点在造血系统，包括头疼，白细胞及血小板减少，还有神经毒性症状。

４．其它：

蛋白酶抑制剂抑肽酶（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）具有抑制流感病毒ＨＡ活性，作为汽雾剂使用有益于临床症状改善。氧化氮（Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）在体外试验中也抑制流感病毒复制。此外，维生素Ｅ也能间接保证病人防予流感病毒感染。